EL GENOCIDIO PSIQUIÁTRICO EN LA ALEMANIA NAZI

El menosprecio por la vida humana de la Alemania nazi es bien conocido por todo el mundo. La destrucción sistemática de personas, ideas y actitudes fue una constante en el régimen de Hitler. Pese a ello, más de cincuenta años después continuamos sorprendiéndonos de algunas de sus acciones. Hace unos días, por casualidad leí un artículo que hablaba de cómo el tercer Reich afrontó el problema de la esquizofrenia en particular y de las enfermedades mentales en general (1). La idea de una raza pura y inmaculada, junto a una situación económica  difícil tras la primera guerra mundial, llevó a una eliminación planificada de los enfermos mentales mediante la esterilización y el asesinato. En los primeros años treinta ésta no era una idea exclusiva de Alemania, de hecho, el movimiento eugenésico o de higiene racial era muy prominente también en los Estados Unidos y en Gran Bretaña. Este ambiente llevó a la promulgación en 1933 de la “ley para la prevención de la progenie con defectos hereditarios”, la cual no sólo resultaría en una raza más limpia si no que también resolvería el problema de la saturación de los hospitales psiquiátricos alemanes. Numerosos artículos publicados en aquella época apoyaron esta ley, como por ejemplo uno de Kihn titulado “La erradicación de los menos valiosos para la sociedad”. La puesta en marcha de las acciones que acabarían con la vida i con la esterilización de millares de pacientes esquizofrénicos se vertebró a través de un programa llamado Aktion T4, que puso en marcha Hitler el 1 de septiembre de 1939, el mismo día en que Alemania invadió Polonia. Aunque es cierto que muchos médicos se opusieron a este programa y salvaron pacientes falsificando sus informes médicos, una gran mayoría de psiquiatras alemanes participó en él. Sólo la capacidad de trabajar fue un factor crítico para evitar la muerte. El resultado fue horripilante: alrededor de 132000 pacientes esquizofrénicos fueron esterilizados y entre 200000 y 275000 fueron asesinados. Cerca de unas 70000 de estas personas fueron gaseadas, un método que después los nazis adoptarían para la “solución final”, aplicándolo a judíos y otras minorías étnicas, políticas y de otros tipos, las cuales también habían de ser eliminadas para dejar una raza aria pura en Alemania.  Más de 100000 pacientes fueron también asesinados mediante el hambre y el frío. Toda esta locura fue provocada en gran medida por el convencimiento de que la esquizofrenia era una enfermedad con una clara base genética, es decir que se pensaba que la enfermedad se podía heredar fácilmente de padres a hijos. Dos eminentes psiquiatras de la época fueron los más importantes responsables de esta teoría, Rüdin i Kallman, quienes pensaban que la esquizofrenia era una enfermedad de herencia mendeliana por un gen recesivo. Hoy sabemos que esto no es cierto, la esquizofrenia es un desorden en el que intervienen múltiples genes y que sólo la combinación de algunos de estas alteraciones genéticas y el ambiente puede resultar en el desarrollo de la enfermedad. Con todo, lo más grave es que en 1940 ya se podía saber que eliminar casos de esquizofrenia de la sociedad no tendría efecto sobre la incidencia de la enfermedad, porque la vasta mayoría de pacientes no tenía una historia familiar de esquizofrenia y no la reproducían en su descendencia. Aun así, el programa Aktion T4 no se detuvo y llevó a las  espantosas cifras que hoy conocemos. Un ejemplo más de cómo la barbarie humana unida a un mal uso de la ciencia puede llevarnos al desastre. Sólo nos queda aprender del pasado para que coses similares no se vuelvan a repetir en el futuro.

1: E.F. Torrey & R.H. Yolken, 2010. Psychiatric Genocide: Nazi Attempts to Eradicate Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 36 (1): 26-32.

EL GENOCIDI PSIQUIÀTRIC A L’ALEMANYA NAZI

El menyspreu per la vida humana de l’Alemanya nazi és ben conegut per tothom. La destrucció sistemàtica de persones, idees i actituds va ser una constant del règim de Hitler. Tot i això, més de cinquanta anys després continuem sorprenent-nos d’algunes de les seues accions. L’altre dia, per casualitat vaig llegir un article que parlava de com el tercer Reich va afrontar el problema de l’esquizofrènia en particular i de les malalties mentals en general (1). La idea d’una raça pura i immaculada, juntament amb una situació econòmica  difícil després de la primera guerra mundial, va portar a una eliminació planificada dels malalts mentals mitjançant la esterilització i l’assassinat. En els primers anys trenta aquesta no era idea exclusiva d’Alemanya, de fet el moviment eugènic o d’higiene racial era molt prominent també als Estats Units i a la Gran Bretanya. Aquest ambient va dur a la promulgació en 1933 de la “llei per la prevenció de la progènia amb defectes hereditaris”, la qual no sols resultaria en una raça més neta sinó també resoldria el problema de la saturació dels hospitals psiquiàtrics alemanys. Nombrosos articles publicats a aquella època van donar suport a aquesta llei, com per exemple un de Kihn titulat “La eradicació dels menys valuosos per a la societat”. La posada en marxa de les accions que acabarien amb la vida i amb l’esterilització de milers de pacients esquizofrènics es va vertebrar a través d’un programa anomenat Aktion T4, el qual posà en marxa Hitler el 1 de setembre de 1939, el mateix dia que Alemanya va envair Polònia. Encara que és cert que molts metges s’oposaren a aquest programa i van salvar pacients falsificant els seus informes mèdics, una gran majoria de psiquiatres alemanys hi va participar. Sols la capacitat de treballar va ser un factor crític per a evitar la mort. El resultat va ser horripilant: al voltant de 132000 pacients amb esquizofrènia esterilitzats i entre 200000 i 275000 assassinats. Al voltant d’unes 70000 persones d’aquestes van ser gasejades, un mètode que després els nazis adoptarien per a la “solució final”, aplicant-lo a jueus i altres minories ètniques, polítiques i d’altres tipus, les quals havien de ser també eliminades per deixar una raça ària pura a Alemanya.  Més de 100000 pacients van ser també assassinats mitjançant la fam i el fred. Tota aquesta follia va ser provocada en gran mesura pel convenciment que l’esquizofrènia era una malaltia amb una clara base genètica, es a dir que es pensava que la malaltia es podia heretar fàcilment de pares a fills. Dos eminents psiquiatres de l’època van ser els més importants responsables d’aquesta teoria, Rüdin i Kallman, els quals pensaven que l’esquizofrènia era una malaltia d’herència mendeliana per un gen recessiu. Avui sabem que açò no és cert, l’esquizofrènia és un desordre en el qual intervenen múltiples gens i que sols la combinació d’alguns d’aquests defectes genètics i l’ambient pot resultar en el desenvolupament de la malaltia. El més greu de tot es que en 1940 ja es podia saber que eliminar casos de esquizofrènia de la societat no tindria efecte sobre la incidència de la malaltia, perquè la vasta majoria de pacients no tenia una història familiar d’esquizofrènia i no la reproduïen en la seua descendència. Tot i això, el programa Aktion T4 no es va detenir i dugué a les  espantoses xifres que avui coneguem. Un exemple més de com   la barbàrie humana unida a un mal us de la ciència pot dur-nos al desastre. Sols ens queda aprendre del passat per a que coses semblants no es tornen a repetir en el futur.

1: E.F. Torrey & R.H. Yolken, 2010. Psychiatric Genocide: Nazi Attempts to Eradicate Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 36 (1): 26-32.

MODELANT LA ESQUIZOFRÈNIA

Imagineu que un bon dia, sense cap simptomatologia prèvia, comenceu a sentir veus estranyes, les quals semblen no existir per a ningú més. Passa el temps, les veus es fan més persistents i la vostra vida esdevé un caos. Aquest és un exemple típic d’un brot psicòtic, un dels símptomes més clars d’una malaltia anomenada esquizofrènia. Un desordre psiquiàtric que afecta a més de el u per cent de la població i per al qual no existeix encara una cura totalment efectiva. Hi ha diversos tractaments que milloren substancialment la vida dels pacients, però tenen efectes secundaris, els quals compliquen la vida del malalts. Aquests tractaments porten molt de temps sense millorar-se substancialment i és per açò que es fa necessari un esforç per a trobar noves vies. Però cóm s’estudia una malaltia tan complexa? Les primeres pistes de quines coses van malament ve de l’estudi dels cervells dels propis pacients, tant després de la seua mort, analitzant el seu cervell sota el microscopi, com durant la vida, mitjançant tècniques d’imatge que ens revelen l’estructura i el funcionament de la nostra ment. Desafortunadament, aquestes aproximacions presenten un problema greu i és que la major part dels cervells que s’observen estan sota els efectes de la medicació i, per tant, és difícil discernir quins canvis han estat produïts sols per la malaltia i quins es deuen a la interacció de la medicació. Els anàlisi genètics han aportat una gran quantitat d’informació al problema de l’esquizofrènia, però també han posat de manifest que no hi ha un component genètic clar per darrere d’ella. La idea més generalitzada a hores d’ara és que la malaltia és causada per una combinació de factors genètics, heretats i ambientals, com ara la presència de situacions traumàtiques o estressants durant la infantessa o l’adolescència. Quan l’estudi d’una malaltia en els propis essers humans és tan complicada, els científics moltes vegades opten per reproduir-la en animals de laboratori per a poder-la estudiar amb detall i buscar possibles remeis. Quan una malaltia té una base genètica clara, per exemple és causada per la mutació d’un gen que hem heretat dels nostres pares, fabricar un model animal és relativament senzill: s’elimina o es muta el gen en qüestió i s’observa què és el que ocorre.  Com que açò no és possible amb la esquizofrènia, hem de generar models en animals que s’aproximen, en la mesura d’allò possible, a les circumstàncies les quals semblen propiciar l’aparició de la malaltia. Com que els factors ambientals, especialment durant la infantessa i l’adolescència semblen tindre un impacte fort en el desenvolupament de la esquizofrènia, sovint s’utilitzen intervencions que produeixen efectes negatius als animals durat aquestes èpoques, com ara l’aïllament prolongat dels animals, la separació temporal de les seues mares o l’administració durant l’adolescència de diverses drogues d’abús que semblen augmentar el risc de desenvolupar psicosi, com ara el cànnabis. Una de les característiques observades amb més insistència al cervell dels pacients d’esquizofrènia són alteracions en la estructura la distribució de les neurones, especialment de les inhibidores. Aquestes anomalies han de estar produïdes per alteracions en el desenvolupament  del sistema nerviós. Per aquest motiu, altres models animals de esquizofrènia consisteixen en la interferència, mitjançant diferents intervencions quirúrgiques o farmacològiques, sobre el desenvolupament neural. Ningun dels models que hem descrit reprodueix amb exactitud la malaltia, però tots ells presenten trets típics de pacients esquizofrènics, tant a nivell de comportament, com a nivell estructural i molecular, els quals podem estudiar amb detall. A més aquests models permeten l’assaig de noves teràpies, les quals, si son prometedores, podran ser assajades en malalts. 

L’efecte placebo

Llevat d’algunes persones, hi ha gent per a tot, a la majoria de nosaltres no ens agrada prendre medicaments o passar per qualsevol tipus d’intervenció mèdica. Però imagineu per un moment que rossegant unes pastilletes de sucre, o de qualsevol substància innòcua, o per la imposició de les mans d’algun benaurat  poguéreu millorar d’una malaltia. Fantàstic, veritat? El nostre cervell seria capaç de suggestionar-se i sanar el nostre cos sense necessitat de recórrer als metges... Açò es el que es denomina efecte placebo, un concepte amb el qual tots estem molt familiaritzats. Però, que hi ha de veritat darrere d’aquest efecte? És real? Ocorre amb totes les malalties? Fa unes setmanes vaig tenir l’oportunitat d’assistir a un minicongrés on es debatia sobre el placebo i es presentaven les últimes troballes en aquest camp. La resposta a la primera pregunta és sí, el efecte placebo existeix i açò s’ha pogut comprovar científicament. Ara be, no ocorre en totes les malalties. Sembla que sols hi han evidències molt sòlides d’aquest efecte en el tractament del dolor, en altres aspectes de les malalties la cosa no està tan clara. De fet, diverses revisions sobre el tema han qüestionat força la seua eficàcia i alguns estaments, com ara el parlament anglès han indicat que la prescripció de placebos és una pràctica mèdica poc aconsellable, perquè el seu efecte no es pot predir i no pot ser la única base per a un tractament efectiu.

Les bones noticies són que estudis recents sí han vist l’efectivitat del placebo en el tractament del dolor. Tot i això, encara s’ha de ser caut. Els investigadors han descobert que hi ha certes condicions les quals s’han de donar per a que aquest siga efectiu. La primera és que el pacient ha de tenir necessàriament expectatives de que la medicació li ha de millorar el seu estat. La segona, que ha d’haver una suggestió preferentment verbal per a que l’efecte ocorrega. La interacció pacient-metge és vital en aquest aspecte, com ha demostrat un estudi que substituïa la font d’aquesta suggestió per un ordinador. Els pacients que rebien la informació per part de la màquina no gaudien dels beneficis del medicament fals, mentre que els que eren informats per un infermer-a si ho feien. Res que siga especialment sorprenent: tots sabem que el tracte humà es vital en tot allò que té a veure amb la nostra salut. A més, també s’ha vist que la experiència prèvia té un paper important. Si algú ha rebut una medicació analgèsica real diverses vegades, és molt més probable que reaccione millor a un placebo en ocasions posteriors. Es tractaria, per tant d’una espècie d’aprenentatge de cóm tolerar el dolor.

Queda, per tant, un camí llarg per a entendre cóm el nostre sistema nerviós respon al placebo, però sens dubte és una eina prometedora per a millorar la nostra manera d’afrontar el dolor i de gestionar millor la utilització de medicaments per a reduïr-lo.

EL ESTRÉS ACELERA LA NEURODEGENERACIÓN

No es nada nuevo decir que un exceso de estrés es nocivo para nuestro organismo. Somos muchos los que padecemos las consecuencias de un estilo de vida acelerado y sabemos que esto se refleja en nuestra salud. Hay personas que lo noten en su sistema digestivo, otras que sufren dolores de cabeza, tensiones musculares, tics nerviosos... etc. Por si lo dudabais, es nuestro cerebro el que nos hace sufrir este calvario. Él es que percibe la situación estresante y intentándole hacer frente, hace que nuestro cuerpo responda a estos estímulos nocivos. La respuesta inicial es buena, nos permite adaptarnos a la situación estresante, pero si ésta dura mucho o es especialmente intensa aparecen los problemas. Durante muchos años los neurocientíficos nos hemos preguntado si el propio estrés no tendría efectos perniciosos para el propio cerebro. La verdad es que hasta ahora tenemos evidencias muy  sólidas de que un estrés muy prolongado o muy intenso puede cambiar las conexiones y hasta  la estructura de nuestras neuronas. Por suerte, la mayoría de estos cambios son transitorios y se pueden revertir cuando la situación estresante se acaba. Más aún, parece que en un cerebro normal el estrés no produce  neurodegeneración, es decir, no produce muerte neuronal. Pero, que ocurre si tenemos un cerebro enfermo o con una predisposición a estarlo? Un estudio reciente¹ ha demostrado que, efectivamente, las cosas pueden ir peor. Frente  a la sospecha de que el estrés podría agravar la pérdida de neuronas en personas con enfermedades neurodegenerativas como el mal de Alzheimer, un grupo de investigadores ha estudiado los efectos de una situación estresante prolongada en unos ratones que sufrían esta enfermedad. Para ser estricto, quisiera aclarar que los ratones, por suerte para su especie, no padecen Alzheimer. Los animales a los que me refiero son ratones transgénicos a los que se ha insertado genes humanos implicados en una forma familiar de esta enfermedad. En la mayor parte de los casos la enfermedad de Alzheimer no tiene una base genética clara, es decir que no se hereda habitualmente entre los miembros de una misma familia, pero hay algunos casos en que la presencia de alteraciones en unos genes determinados sí predispone a la aparición de la enfermedad. Estos genes son los que se han insertado en el genoma de los ratones del estudio. Por eso a estos pequeños animales se los denomina modelos genéticos de Alzheimer; su contribución a nuestra comprensión de esta devastadora enfermedad ha sido, es y será enorme y nunca les estaremos suficientemente agradecidos. Los ratones, al igual que los enfermos humanos desarrollan pérdidas de memoria al envejecer y la estructura de su cerebro sufre transformaciones similares a las que se ven en pacientes, incluyendo la pérdida de neuronas o neurodegeneración. Lo que vieron los investigadores es que si los ratones eran sometidos a un estrés prolongado, los cambios neurodegenerativos ocurrían más rápido y eran más intensos. El estrés incrementaba, entre otras cosas, la acumulación de la proteína beta-amiloide, un componente principal de las placas que se forman en el cerebro de los que padecen la enfermedad  y que muy probablemente es uno de los factores que conduce a la neurodegeneración. Además, las pérdidas de memoria ocurrían más rápido en los animales que padecían el estrés. La buena noticia es que al mismo tiempo los científicos han encontrado la manera de frenar esta neurodegeneración acelerada. Y lo han hecho, precisamente, bloqueando la acción de una de las hormonas que secretamos al sentirnos estresados, el factor liberador de la corticotropina (CRF). Así que ya sabeis... mucha calma para envejecer con un cerebro sano, al menos, hasta que las pastillitas inhibidoras del CRF se puedan vender con total garantía y sin efectos secundarios en las farmacias. Si es que por aquella época la nuestra pensión nos permite pagarlas, claro.

1: http://www.jneurosci.org/content/31/40/14436.abstract?sid=bb608c2d-b34d-40fb-991d-364eb77df447

L’ESTRÈS ACCELERA LA NEURODEGENERACIÓ

No és cap cosa nova dir que un excés d’estrès no és bo per al nostre organisme. Molts patim les conseqüències d’un estil de vida accelerat i sabem que açò  es reflecteix en la nostra salut. Hi ha persones que ho noten al seu sistema digestiu, d’altres que pateixen mals de cap, tensions musculars, tics nerviosos... etc. Per si ho dubtàveu, és el nostre cervell el que ens fa patir aquest calvari. És ell qui percep la situació estressant i volent-li fer front, fa que el nostre cos responga a aquestos estímuls nocius. La resposta inicial és bona, ens permet adaptar-nos a la situació estressant, però si aquesta dura molt o és intensa apareixen els problemes. Durant molts anys els neurocientífics ens hem preguntat si el propi estrès no tindria efectes perniciosos per al propi cervell. La veritat es que fins ara tenim evidències molt  sòlides de que un estrès molt prolongant o molt intens pot canviar les connexions i fins i tot l’estructura de les nostres neurones. Per sort, la majoria d’aquestos canvis són transitoris i es poden revertir quan la situació estressant s’acaba. Més encara, sembla que en un cervell normal l’estrès no produeix  neurodegeneració, es a dir, no produeix mort neuronal. Però, què ocorre si tenim un cervell malalt o amb una predisposició a estar-ho? Un estudi recent¹ ha demostrat que, efectivament, les coses poden anar pitjor. Davant la sospita de que l’estrès podria agreujar la pèrdua de neurones en persones amb malalties neurodegeneratives com el mal d’Alzheimer, un grup d’investigadors ha estudiat els efectes de una situació estressant prolongada en uns ratolins que patien aquesta malaltia. Per a ser estricte, vull aclarir que els ratolins, per sort per a la seua espècie, no pateixen Alzheimer. Els animalets als quals en refereix són ratolins transgènics als quals s’han inserit gens humans que estan implicats en una forma familiar d’aquesta malaltia. En la major part dels casos la malaltia d’Alzheimer no té una base genètica clara, és a dir que no s’hereta habitualment entre els membres d’una mateixa família, però hi ha alguns casos en que la presència d’alteracions en uns gens determinats sí predisposen a la aparició de la malaltia. Aquests gens són els que s’han inserit en el genoma dels ratolins dels quals parle. Per això a aquests animals se’ls anomena models genètics d’Alzheimer; la seua contribució a la nostra comprensió d’aquesta devastadora malaltia ha estat, és i serà enorme i mai no els estarem prou agraïts. Els ratolins, al igual que el malalts humans desenvolupen pèrdues de memòria en fer-se vells i la estructura del seu cervell pateix transformacions semblants a les que es veuen en pacients, incloent la pèrdua de neurones o neurodegeneració. El que van veure els investigadors és que si els ratolins eren sotmesos a un estrès prolongat, els canvis neurodegeneratius ocorrien més de pressa. L’estrès incrementava l’acumulació de la proteïna beta-amiloide, un component principal de les plaques que es formen en el cervell dels qui pateixen la malaltia  i que molt probablement és un dels factors que condueix a la neurodegeneració. A més les pèrdues de memòria ocorrien més de pressa en els animalets que patien l’estrès. La bona noticia és que al mateix temps els científics han trobat la manera de frenar aquesta neurodegeneració accelerada. I ho han fet, precisament, bloquejant l’acció d’una de les hormones que secretem en sentir-nos estressats, el factor alliberador de la corticotropina (CRF). Així que ja sabeu... molta calma per a envellir amb un cervell sa, al menys, fins a que les pastilletes inhibidores del CRF es puguen vendre amb total garantia i sense efectes secundaris a les farmàcies. Si es que per aquella època la nostra pensió ens permet pagar-les, és clar.

1: http://www.jneurosci.org/content/31/40/14436.abstract?sid=bb608c2d-b34d-40fb-991d-364eb77df447

ROSSEGAR REDUEIX ELS EFECTES DE L’ESTRÈS

ROSSEGAR REDUEIX ELS EFECTES DE L’ESTRÈS

            Quantes vegades hem estat estressats, ansiosos, i ens hem posat a rossegar un llapis, un bolígraf o un xiclet? Un acte reflex el qual semblava que ens reduïa un poc l’ansietat. Però, era real eixa sensació? Doncs sembla que sí. Diversos estudis han demostrat (hi ha neurocientífics per a tot) que hi ha una base científica per a esta percepció.

L’estrès   genera al nostre organisme una sèrie de reaccions que ens ajuden a superar la situació adversa que l’ha generat. Imagineu, és un dir, que sou un ratolí qui s’ha trobat de sobte amb un gat. El veure o olorar al felí provoca d’immediat un seguit de reaccions que condueixen a augmentar el seu ritme cardíac per a poder córrer més de ràpid, a disminuir la circulació prop de la pell per a evitar hemorràgies, a fer que els seus reflexos siguen més ràpids o a que transitòriament la seua sensació de dolor siga més feble si pateix una ferida. Com podeu suposar, tots aquestos canvis són orquestrats pel nostre cervell, el qual ens fa adonar-nos de la situació estressant. Esta reacció del cervell va a activar dos sistemes molt importants, els quals estan mitjançat per dos hormones: el cortisol i l’adrenalina. El cervell fa que el òrgan on es produeixen aquestes hormones, la medul·la adrenal o suprarrenal (perquè es troba per damunt dels ronyons), descarregue una gran quantitat d’elles a la circulació sanguínia. Aquestes hormones tenen efecte en molts dels nostres òrgans, com ara els músculs que compten amb més energia, el cor que batega més de pressa, i per suposat el nostre cervell. L’estrès provoca canvis en el funcionament i l’estructura de les neurones. Aquestos canvis són adaptatius a curt termini i ens ajuden a donar resposta a la situació estressant, modificant el nostre comportament. En el cas del ratolí, molt probablement decidirà el seu cervellet que més li val anar-se’n corrent que seguir gaudint tranquil·lament del trosset de formatge. La vida, especialment la dels ratolinets, és dura.

El nostre cervell fa que la medul·la adrenal secrete cortisol a través d’una hormona que és alliberada per les neurones d’una regió anomenada hipotàlem. Aquesta hormona es denomina factor d’alliberament de la corticotropina (CRF per als amics). Doncs be, estudis d’un grup japonès ¹ van demostrar que deixant que les rates rossegaren un tros de fusta (fer-ho amb xiclet seria complicat per a elles) durant un període d’estrès, feia que es suprimira l’alliberament de CRF i, per tant es disminuira la resposta hormonal a l’estrès. Més encara, aquesta mateixa setmana al congrés americà de Neurociencia un estudi mostrava com rossegar durant  l’estrès també influïa en la secreció neuronal d’unes molècules denominades neurotrofines, les quals són responsables de  modificar el funcionament i les connexions de les neurones. Per tant, sembla que això de rossegar la llapissera pot no ser una idea tan estranya per a no sentir-nos tan estressats. Jo, ara que li he vist un poc de base científica a l’assumpte, vaig a posar-me el bolígraf a la boca i a intentar alleugerir l’impacte de les eleccions al meu cervell. Encara que no crec que el remei siga prou potent...

1: Biting suppresses stress-induced expression of corticotropin-releasing factor (CRF) in the rat hypothalamus. Hori N, Yuyama N, Tamura K. J Dent Res. 2004 Feb;83(2):124-8.